（2）

　　有矛就有盾

　　1928年青霉素问世。这也是人类最早发现的抗生素。青霉素的使用使人类平均寿命出现第二次飞跃(第一次为牛痘)，延长了20岁。

　　当时，人们都乐观地认为，从此以后人类面对细菌感染就不再无助。其发现者弗莱明爵士因此获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。

　　不过，他当时就科学地预见：青霉素耐药性的出现指日可待。

　　“他抓住了事物本质及发展变化规律：有矛就有盾。细菌的耐药性伴随着抗菌药物的问世一直在不断地演变。很难说，人类是否已经获得了胜利。”马小军说。

　　青霉素的临床使用是在1943年。

　　“当时的细菌都没见过世面，一支盘尼西林(即青霉素)就可以控制了。”刘正印说，从抗生素临床使用到现在已经快70年了，细菌的见识越来越广。这意味着细菌对抗菌药物的最低杀菌浓度在一点点增长，对药物的敏感性越来越差。

　　在抗生素的使用过程中，最低抑菌浓度随着用药的历史，水涨船高。

　　比如，以前最低抑菌浓度是0.01微克/毫升，现在已达到0.1微克/毫升，增加到了十倍，有的甚至增加到1微克/毫升。以前可能用40万单位、80万单位的青霉素，用一点，病人就好了。现在要增加到800万单位。

　　刘正印说，白求恩大夫当初被细菌感染，一支盘尼西林就可能救他的命；如果放到现在，多少盘尼西林可能都没用。

　　新英格兰医学杂志曾有文章称，上世纪四十年代出现了金黄色葡萄球菌感染，用青霉素治疗就行；到20世纪末，用效力更强的万古霉素治疗都已经不起作用。

　　在细菌和抗生素的对抗中，前者总是领先一步。

　　四环素类中，有一种叫替加环素的药最近刚上市。英文名叫TIGER。

　　这种药最初体外药敏证实，除了对铜绿假单胞菌无效，对其他都有效。

　　“它比碳青霉烯类抗菌谱更广，比如说泛耐药的鲍曼不动杆菌，对它可能有部分疗效。但最近这几年国外也有耐药的报道了。”刘正印说。

　　更为严峻的现实是，除了抗生素，我们对抗细菌的手段可谓乏善可陈。而使用抗生素必然导致细菌产生耐药性。

　　刘正印认为，病人在治疗的过程中出现耐药性，这是避免不了的。病治好了由此产生耐药性，这是二重耐药菌感染，严格地说这并不是不合理使用。

　　“即便是合理使用也会产生耐药性，不合理使用更会产生耐药性。如果既不合理使用又没有达到什么效果，又产生了这么多危害，是不允许的。”刘正印说。

　　马小军也认为，感染病人必须用药，但即便最规范地使用抗菌药物，细菌的耐药性也会出现，只不过出现的趋势能够慢一点。

　　最简单的生物也有趋利避害的本能。

　　在药物造成的生存压力下，细菌总有绝处逢生的抵抗力———与真核生物相比，它们有较高的基因突变率、极快的繁殖速度以及可以轻松实现的基因互通有无。

　　以较为常见的致病菌肺炎链球菌为例，其对青霉素耐药的菌种于青霉素在临床使用24年后出现，其对红霉素耐药的菌种出现于红霉素发现后的15年。肺炎链球菌过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。

　　对于较为年轻的氟喹诺酮类抗菌药物(如环丙沙星、氧氟沙星)，则是在其中的环丙沙星批准用于临床之后短短4年时间就出现了耐药。

　　不过马小军与刘正印都认为，抗生素的不合理使用，促使一些耐药的、变异的超级细菌加快产生。

　　世界卫生组织(WHO)在国际范围内调查显示，住院患者抗菌药物使用率约30%，而中国住院患者中使用抗生素的占80%至90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%、门诊感冒患者有75%应用抗生素，大大超过了已经很不正常的国际平均水平。

　　抗生素不合理使用造成中国的细菌耐药性问题尤为突出，我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。

　　但马小军并不同意“中国是滥用抗菌药物最严重的国家”这一说法。

　　“因为‘滥用’的定义并不明确，到什么程度是滥用？是用滥了？还是泛滥了？是主观‘滥用’还是不明就里？因此，这么评价不是很科学，也有欠公允。”马小军说。

　　“像去年的超级细菌，它是从印度传到欧美，这肯定与抗菌药物使用得多有关。这也说明抗菌素的不规范使用是全球问题。”马小军认为，应该说目前抗菌药物是欠规范、不合理应用的多。

　　大型制药企业在抗生素研究中扮演了主要角色。

　　一个原研药物制成新的抗生素，从筛选结构到初具模型再到临床应用需要十几亿美元，周期得4年到10年不等。

　　10年，这段空档期，对于耐药菌，人类要么无药可用，要么只好重新启用以前被淘汰的高毒性药物。

　　有人形象地比喻：最高端的抗生素原来是大炮，结果现在只具有气枪的功能了，可是细菌已经长成大象了。

　　这些开发出来的新抗生素，不像病人须终生依赖的糖尿病新药；也不比病人一用就是数个疗程的抗癌新药。抗生素的目的是治疗感染，因此处方只会限于数日到几星期。

　　而且，数十年研发出的新药，两三年内就会出现耐药菌。上亿研发经费损失严重。

　　上世纪九十年代以来，国外许多大药厂已经悄然消减了抗生素的研发经费，有的甚至退出了这一领域。

　　“到现在为止，在中国，有独立知识产权的抗生素没有几个，原研的抗生素我不知道有哪几个，大多是模仿的。”刘正印说，原研药物与仿制药物，在工艺、技术、效果等方面可能都有很大差异。

　　这就是为什么国外原研的抗生素到中国卖那么贵，中国仿制后价格便宜。